Супердезинтегранты и механизмы их действия

Дезинтегранты и супердезинтегранты — широко известный вид вспомогательных веществ, которые используются в пероральных лекарственных формах. Они способствуют дезинтеграции таблеток и содержимого капсул при помещении в водную среду. Дезинтеграция — это процесс дробления лекарственной формы на более мелкие частицы для увеличения площади поверхности. Этот этап очень важен, поскольку распад таблетки может определять доступность лекарства для растворения и последующего всасывания. Существует множества факторов, влияющих на распад лекарственной формы в зависимости от рецептуры: концентрация дезинтегранта, тип матрицы таблетки, растворимость матрицы таблетки, твердость таблетки, дозировка активного фармацевтического ингредиента (АФИ), свойства АФИ, пористость таблетки и рабочий механизм. Основными механизмами дезинтеграции являются эффект набухания, капиллярный эффект и деформация.

Механизмы действия

Усиление дезинтеграции может быть достигнуто путем добавления в рецептуру дезинтегранта или супердезинтегранта. Исследователи выдвигают теории о пяти механизмах действия (супер-) дезинтегрантов: теплота смачивания, отталкивание частиц, капиллярный эффект, эффект набухания и восстановление деформации (Carmella et al., 1988, Bele & Derle, 2012). Считается, что за действие дезинтегрирующих веществ отвечает не один механизм: дезинтеграция является результатом взаимосвязи между несколькими механизмами. Наиболее общепризнанными механизмами считаются эффект набухания, капиллярный эффект и обратимая деформация (Joshi et al., 2015).

Эффект набухания

Наиболее распространенным механизмом распада таблетки является эффект набухания. Набухание происходит в результате впитывания раствора. Это связано с многомерным расширением, при котором частицы увеличиваются во всех направлениях, создавая внутреннее давление. Это давление раздвигает соседние частицы, и матрица разрушается из-за снижения адгезии между компонентами (Desai, Liew & Heng, 2016).

При использовании дезинтегрантов, работающих по типу набухания, следует учитывать влияние пористости таблетки на ее распадаемость. Пористая матрица таблеток с большими пустотами может препятствовать процессу набухания, тем самым снижая эффективность выбранного дезинтегранта. С другой стороны, плотные материалы с низкой пористостью могут препятствовать проникновению жидкости в таблетку, таким образом тоже замедляя процесс ее распада (Desai, Liew & Heng, 2016).

Капиллярный эффект (впитывание)

Капиллярный эффект создается при наличии в таблетке гидрофильных компонентов, способствующих впитыванию воды. Именно благодаря капиллярному эффекту вода проникает в таблетку через пористую структуру дезинтегранта. Дезинтегранты со слабыми связующими свойствами и низкой прессуемостью придают таблетке пористость, обеспечивая возможностью проникновения внутрь жидкости (Mohanachandran, Sindhumol, & Kiran, 2011). При впитывании воды физические связи между структурными компонентами лекарственной формы уменьшаются, и матрица разрушается, как показано на рисунке 1.

Рисунок 1. Вода втягивается в поры дезинтегрантом и уменьшает силы физического связывания между частицами

Обратимая деформация

Обратимая деформация возникает в результате пластической деформации дезинтегрантов, которые считаются эластичными по своей природе. Во время сжатия частицы таких дезинтегрантов деформируются с образованием межчастичных связей. Однако при попадании в водную среду такие уплотненные дезинтегранты частично восстанавливают первоначальную форму за счет механической активации (Desai, Liew & Heng, 2016). При возврате в исходное состояние внутри матрицы таблетки создается давление, приводящее к ее распаду (Shihora & Panda, 2011).

В качестве примера дезинтегранта с таким механизмом действия можно привести Solani amylum — нативный картофельный крахмал. Его можно использовать в рецептуре таблеток в концентрации от 3 до 15% по весу. Использование Solani amylum наиболее эффективно при высоком давлении прессования, так как оно способствует более высокой степени деформации его частиц, и, соответственно, более активному восстановлению деформации при контакте с водной средой (Szabó-Révész & Szepes, 2009).

Супердезинтегранты, используемые в лекарственных формах

В научных литературных источниках дезинтегранты обычно разделяют на классические и супердезинтегранты (Moreton, 2008). В группу классических дезинтегрантов входят нативный крахмал, альгиновая кислота, ионообменные смолы и микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ).

Термин супердезинтегранты был введен вскоре после того, как стали доступны натрия крахмал гликолят, кроскармеллоза натрия и кросповидон. Эффективность супердезинтегрантов выше по сравнению с классическими дезинтегрантами, поэтому они способствуют более быстрому распаду твердой лекарственной формы при использовании их в меньшем количестве. Наиболее популярные супердезинтегранты крайне эффективны при низких уровнях концентрации (2-5% масс.).

Натрия крахмал гликолят — Primojel®

Первым супердезинтегрантом, появившемся на рынке, стал натрия крахмал гликолят (SSG). На рисунке 2 представлено СЭМ-фотография натрия крахмал гликолята под торговым названием Primojel® производства DFE Pharma (Германия). Primojel® получают в результате двухступенчатой ​​реакции, взяв за основу структуру картофельного крахмала.

Рисунок 2. СЭМ-изображение Primojel®

Первая стадия реакции включает введение поперечных связей через цепи амилозы и амилопектина, функция которых заключается в уменьшении водорастворимой фракции и вязкости замещенного крахмала в воде. Сшивки в натрий крахмал гликоляте обеспечивают большое расстояние между цепями, облегчая проникновение воды и набухание. Вторая стадия — карбоксиметилирование. Она включает в себя замещение гидроксильных групп группами карбоксиметилового эфира натрия. Это замещение разрывает водородные связи в структуре полимера, обеспечивая ему способность поглощать большое количество воды без образования геля.

Благодаря своей уникальной структуре SSG имеет самый высокий показатель набухания по сравнению с другими типами супердезинтегрантов (см. Рисунок 3). Primojel® может впитывать количество воды в 20 раз превышающее его собственный вес и набухает в трех измерениях. Быстрое проникновение воды в таблетку и сильное набухание приводят к ее быстрому распаду.

Рисунок 3. Показатели набухания SSG, CCS и кросповидона после 20-минутного диспергирования 500 мг каждого супердезинтегранта в 10 мл 0,1 н. HCl (pH = 1) и в 10 мл фосфатного буфера (pH = 6,8) при комнатной температуре

За счет эффекта набухания Primojel® лучше всего подходит для нерастворимых матриц. При наличии растворимых или частично растворимых компонентов в матрице она растворяется, таким образом лишая дезинтегрант компонентов для воздействия, что приводит к снижению его эффективности (Moreton, 2008).

Кроскармеллоза натрия — Primellose®

Кроскармеллоза натрия (CCS) представляет собой сетчатый полимер карбоксиметилцеллюлозы. Он производится из высококачественной древесной массы или хлопкового листа. На рисунке 4 — снимок Primellose®, произведенной из хлопка.

Рисунок 4. СЭМ-изображение Primellose®

Производство Primellose® начинается с карбоксиметилирования цепей целлюлозы. Эта стадия уменьшает водородные связи в цепях целлюлозы, что приводит к формированию пористой структуры. Второй этап — сшивание, которое в этом случае осуществляется не внешним агентом, а через некоторые карбоксиметильные группы самой структуры. Степень сшивки влияет на два свойства дезинтегранта, а именно: содержание водорастворимого вещества и объем осаждения. Оба этих параметра снижаются при увеличении количества поперечных связей.

Кроскармеллоза натрия частично действует через эффект набухания, но набухает только в двух направлениях (Mohanachandran, Sindhumol & Kiran, 2011). Основным механизмом работы CCS является создание капиллярного эффекта, о чем свидетельствует волокнистая форма ее частиц. Длинные волокна будут функционировать на большем расстоянии в матрице таблетки, таким образом способствуя ее разрушению на большем расстоянии, чем частицы кросповидона или SSG (Moreton, 2008).

На рисунке 5 приведено сравнение времени распада таблеток с плацебо из лактозы с различными концентрациями SSG (Primojel®) и CCS (Primellose®). Для достижения наименьшего времени дезинтеграции в растворимых матрицах зачастую наиболее эффективна кроскармеллоза. На графике также показано влияние наполнителя-связующего на дезинтеграцию таблетки. Когда дезинтеграция таблетки имеет решающее значение, в качестве предпочтительного наполнителя-связующего выступает гранулированный сорт лактозы — SuperTab® 30GR производства DFE Pharma (Германия).

Рисунок 5. Время распадаемости таблеток плацебо, изготовленных с различными концентрациями Primojel® (SSG) и Primellose® (CCS). Круглые таблетки (9 мм) по 250 мг прессуются до твердости 100 Н. Из всех типов наполнителей-связующих SuperTab® 30GR разлагается наиболее эффективно

Кросповидон

Кросповидон представляет собой сшитый поливинилполипирролидон. Этот полимер также известен как полимер «попкорн», поскольку он обладает схожей с попкорном выпуклой структурой, как показано на рисунке 6.

Рисунок 6. СЭМ-изображение полиплаздона XL-10, Shah & Augsburger, 2001

Производство кросповидона осуществляется путем полимеризации с разветвлением винилпирролидона (Barabas & Adeyeye, 1996). Этот процесс происходит через свободный радикал, который может образовываться при разрыве некоторых полимерных цепей, или может быть введен с помощью инициатора свободнорадикальной полимеризации. Рост цепей может быть инициирован в нескольких точках и, следовательно, он не ограничивается одним положением, что часто приводит к высокой степени сшивки.

Ученые до сих пор не пришли к единому мнению относительно механизма действия кросповидона. Одни исследователи выдвигают предположение о механизме капиллярного эффекта с последующим вторичным набуханием (Kornblum & Stoopak, 1973), в то время как другие считают, что ключевым механизмом распада является образование высокого давления при набухании (Shu et al., 2002). Обратимая деформация также упоминается в литературе как основной механизм дезинтегрирующего действия кросповидона (Quodbach et al., 2014). Хотя точный механизм работы не до конца исследован, кросповидон обычно считается очень эффективным супердезинтегрантом. Однако существенный недостаток кросповидона заключается в том, что он может содержать следы формальдегида и пероксидов, которые могут привести к нежелательным последствиям при совмещении с другими компонентами в составе смеси (Morton, 2008).

 Что следует учитывать при выборе типа дезинтегранта

Дезинтеграция таблетки — это сложный процесс, на который влияют многие факторы, такие как способ действия дезинтегранта, его концентрация, тип матрицы таблетки, ее растворимость, твердость, пористость таблетки, дозировка и свойства АФИ (Shihora & Panda, 2011). Из-за взаимодействия этих факторов невозможно предсказать, какой тип дезинтегранта обеспечит самый быстрый распад в конкретной рецептуре (Shegokar & Wiebinga, 2015).

Рекомендации по выбору разрыхлителей иногда основываются на растворимости матрицы таблетки. Набухающий супердезинтегрант, такой как Primojel®, обычно предпочтителен для нерастворимых матриц. Однако в растворимых матрицах эффект дезинтеграции при использовании данного дезинтегранта может снижаться, поскольку растворение необходимых компонентов матрицы приводит к снижению количества частиц, с помощью которых осуществляется его действие (Moreton, 2008). Для растворимых матриц часто рекомендуют разрыхлители с механизмом действия через капиллярный эффект, например, продуктом выбора может быть Primellose®, так как он обеспечивает быстрое распределение воды по матрице таблетки, ускоряя растворение ее растворимых компонентов.

Разработчики зачастую принимают окончательное решение, основываясь на своем опыте и знаниях в области химии, а не на функциональности. Основной целью специалистов должно быть создание надежной, безопасной, эффективной и высококачественной рецептуры. Надежной рецептурой считается та, которая легко адаптируется к типичным качественным вариациям АФИ, наполнителя и процесса, без ущерба для производства, стабильности или характеристик конечного продукта. Для этих целей лучше всего использовать стабильные вспомогательные вещества с высокой степенью однородности от партии к партии, чтобы сократить затраты и время разработки. Primojel® и Primellose® производства компания DFE Pharma — это супердезинтегранты с подтвержденной стабильностью значимых функциональных характеристик качества продукта.

Рисунок 7. Однородность функциональных характеристик Primojel® (вверху) и Primellose® (внизу) от партии к партии

Вывод

Дезинтеграция таблеток обеспечивает доступность лекарственного средства для растворения и последующего всасывания. Супердезинтегранты способствуют распаду твердой лекарственной формы и могут обладать различными механизмами действия, включая эффект набухания и капиллярный эффект. Разработчик должен владеть знаниями о механизмах работы различных типов дезинтегрантов. Primojel® – натрий крахмал гликолят – супердезинтегрант, обладающий наивысшим показателем степени набухания среди супердезинтегрантов и способный поглощать количество воды более чем в 20 раз превышающее его собственный вес.

Primellose® — это кроскармеллоза натрия, волокнистые частицы которой позволяют жидкости быстро проникать в структуру таблетки благодаря капиллярному эффекту.

Ключевой характеристикой для всех дезинтегрантов является их способность обеспечивать стабильно эффективную дезинтеграцию. Супердезинтегранты Primojel® и Primellose® производства компании DFE Pharma — вспомогательные фармингредиенты с доказанной однородностью от партии к партии по ключевым качественным характеристикам.